揭秘超級惡菌毒理機制,香港城大研究有助找出抗生素新藥

Greta2019-09-10

隨著細菌耐藥性問題越來越嚴重,對公共健康產生巨大威脅,研發新型抗生素變得愈來愈迫切,也是許多科學家關注的領域。

最近,香港城市大學(香港城大)研究人員成功揭示了被喻為超級惡菌的綠膿杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的毒理調控機制,這項發現能夠幫助科研人員找到調控毒力的關鍵調節因子,將其作為抗生素靶標,以便研發新抗生素。

香港城大揭秘超級惡菌病理機制01

綠膿杆菌又稱銅綠假單胞菌,是一類機會致病菌。這種病菌是造成醫院內感染的主要致病微生物,其宿主多為免疫功能低下的病患。

由於綠膿杆菌能夠天然耐受許多應用於臨床上的抗生素(例如氨苄青黴素、阿莫西林、萬古黴素),因而感染後往往會導致嚴重的後果甚至死亡。2017年,世界衛生組織(WHO)將綠膿杆菌列為三種最迫切需要開發抗生素的病原體之一,新藥研發迫在眉睫。

近日,由香港城大生物醫學系鄧新博士和王鑫博士團隊合作進行的一項研究,揭示了綠膿杆菌基因組層面的毒力調控網絡(genomic regulatory network),並對綠膿杆菌關鍵致病途徑的關鍵調節因子(master regulators)進行了鑒定。研發針對這些關鍵調節因子的抑制劑(inhibitors),將有助研發出對抗綠膿杆菌的新藥。

該項研究結果發表於2019年7月份刊印的科學期刊《自然通訊》,標題為“An integrated genomic regulatory network of virulence-related transcriptional factors in Pseudomonas aeruginosa”。

找出抗生素靶標:關鍵調節因子02

細菌的致病性是通過毒力調控網絡來實現,其組成包括與毒力相關(virulence-related)的轉錄因子(transcriptional factors)。

轉錄因子是一種蛋白質,能夠使轉錄因子的功能靶基因(functional target genes)「開啟」或「關上」,是使基因在某個時間裏發揮特定功能的一個決定因素。

揭秘超級惡菌毒理機制,香港城大研究有助找出抗生素新藥

結合了轉錄因子的DNA蛋白質複合物

而在轉錄因子當中,其中一種能控制其他轉錄因子和相關基因的大部分調控活動,稱為關鍵調節因子。這些關鍵調節因子正是研發新抗生素過程中的抗生素靶標——能夠抑制或阻截這些關鍵調節因子,便能控制病菌的毒力。

目前已知的綠膿杆菌致病性,主要是通過群體感應(QS)、III型分泌(T3SS)和VI型分泌系統(T6SS)等來實現的。過去七年裏,鄧博士的研究團隊與西北大學梁海華教授的團隊進行了揭示綠膿杆菌發病機制的長期合作,並且已經發現和闡明了多種毒力相關轉錄因子的調控機制。*

*資料來源:Shao et al, J Bacteriol, 2018; Zhao et al, PLOS Biol, 2016; Kong et al, Nucleic Acids Res, 2015; Liang et al, Nucleic Acids Res, 2014; Liang et al, J Bacteriol, 2012

為了進一步對綠膿杆菌致病性進行全面的分析並探索其潛在藥物靶點,鄧新博士團隊和王鑫博士團隊對20個關鍵的致病性相關轉錄因子進行分析,並發現綠膿杆菌中多種致病性通路之間的相互影響(crosstalk)。之後,他們把這20個綠膿杆菌的轉錄因子與其相應的功能靶基因配對整合,構建了基因組層面的調控網絡,命名為PAGnet。


鄧新博士(左)和王鑫博士(右)合作,對20個關鍵的致病性相關轉錄因子進行分析。

該網絡揭示了綠膿杆菌中多種致病性通路之間的複雜關系,並鑒定出了QS和T3SS通路的9個關鍵調節因子,以作為潛在的藥物靶點。

構建在線平台未來或適用於其他病原體03

除了PAGnet,他們還開發了以下工具:

• 建基於PAGnet的在線平台:

http://pagnetwork.org/

• R軟件包:

https://github.com/CityUHK-CompBio/PAGnet

該平台和R軟件包為用戶提供可視化的網絡、網絡分析、下載服務以及主要轉錄因子分析,以便找出綠膿杆菌中促成生物過程或信號通路的關鍵調節因子。用戶可以根據自己的需求,上傳自己的數據,進行關鍵調節因子的數據分析。

鄧博士說︰“我們確定的毒力關鍵調節因子是潛在的抗生素靶標,這對於未來開發綠膿杆菌新抗生素具有重要的臨床意義。更重要的是,我們建立的網絡不僅僅適用於綠膿杆菌,這項工作的方法和結論可能適用於未來的其他細菌病原體。”

鄧新博士和王鑫博士是該論文的通訊作者。共同第一作者是香港城大生物醫學系博士研究生黃昊、解英朋以及研究助理邵小龍博士。其他作者包括該系的博士研究生汪婷婷和研究助理張穎超。